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心系列致心律失常性心肌病的诊治
致心律失常性心肌病（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ＡＣＭ）是一种以纤维脂肪组织替代心室心肌、以室性心律失常和心脏性猝死（ｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈ，ＳＣＤ）为主要表现的遗传性心肌疾病。既往称之为致心律失常性右心室心肌病／发育不良（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃｒｉｇｈｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ／Ｄｙｓｐｌａｓｉａ，ＡＲＶＣ／Ｄ）。晚近的研究显示，双心室受累的情况达５０％，少部分患者表现为以左心室受累为主，第十版《Ｂｒａｕｎｗａｌｄ心脏病学》采用ＡＣＭ替代了ＡＲＶＣ／Ｄ的命名更为合理［１］。本文就ＡＣＭ的诊治进展做一论述。
一、发病率
西方人群中ＡＣＭ的发病率为１∶１０００～５０００，目前大多数研究者的观点认为其发病率接近１∶５０００［２］。ＡＣＭ是导致３５岁以下人群发生ＳＣＤ的重要病因，通过对其一、二级亲属进行家系分析后发现，５０％的患者有阳性家族史。在ＡＣＭ患者中，男性的发病率以及严重程度较女性更高（男女比例达３∶１）。研究提示，上述现象可能与性激素对表型表达的影响抑或与性别相关差异的运动强度和频次有关［３］。
二、病理特征
ＡＣＭ典型的病理特点是心肌组织被纤维脂肪组织由心外膜至心内膜所替代，范围达到心壁全层的２／３以上，这种表现有别于扩张型心肌病的小灶状、弥漫性的纤维化。纤维脂肪组织替代主要有两种特征：
（１）一种是纤维脂肪组织呈层状结构由心外膜侧逐渐替代心肌组织，并向心内膜侧发展，导致心室壁变薄，在右心室的流入道、心尖部和流出道所谓的发育不良三角区域形成单个或多个室壁瘤。而在心力衰竭发生的终末阶段常表现为双心室心腔的明显扩张伴多个游离壁的室壁瘤。
（２）另一种为纤维脂肪组织穿插于心肌组织间，残余心肌呈条状或岛状。两者均可导致心电传输路径的紊乱，引发心律失常［４-５］。
三、致病基因
目前已发现与ＡＣＭ相关的致病基因有１３种。根据编码的蛋白质功能的不同分为两大类：桥粒蛋白相关基因及非桥粒蛋白相关基因。其中，桥粒基因突变阳性的患者占携带基因突变患者总人数的４０％～６０％［６］。当桥粒蛋白发生基因突变时，心肌细胞对正常机械应力耐受程度下降，导致细胞间分离、凋亡，最终被纤维组织所取代。桥粒蛋白包括血小板亲和蛋白（ＰＫＰ２），桥粒斑珠蛋白（ＤＳＰ），桥粒芯糖蛋白（ＤＳＧ２），桥粒芯胶蛋白（ＤＳＣ２），盘状球蛋白（ＪＵＰ）。其中以ＰＫＰ２基因最为重要，为家族性ＡＣＭ的主要致病基因，携带率约为７０％，大部分为移码突变及错义突变，且突变引起的功能异常常发生在细胞连接及信号传导水平。携带ＰＫＰ２基因突变的患者更易发生左束支阻滞型室性心动过速（心率＞２００次／ｍｉｎ）及胸前导联Ｔ波倒置［７］。Ｎａｘｏｓ病及Ｃａｒｖａｊａｌ综合征是ＡＣＭ常染色体隐性遗传的形式，与ＪＵＰ及ＤＳＰ碱基对缺失相关，除典型的ＡＲＶＣ临床表现外，还伴有卷发、掌指角化等特点。一些非桥粒基因如ｃＴＮＮＡ３基因、ＴＭＥＭ４３基因、ＬＭＮＡ基因、ＤＥＳ基因、ＴＴＮ基因等在ＡＣＭ的致病机制等问题上还有诸多尚未澄清的问题亟待解决。
四、临床表现
临床上，像心悸、体育运动后的晕厥发作以及ＳＣＤ这些最常见的症状一般都与室性心律失常有关。对于大多数年轻人和竞技运动员中既往未经诊断的无症状ＡＣＭ患者而言，首发的表现常是ＳＣＤ。亦有个别报道，ＡＣＭ酷似心肌炎的表现，如胸痛、一过性ＳＴ-Ｔ的变化、心肌酶学升高以及伴或不伴室性心律失常。
经典ＡＣＭ的自然病程可分为四个阶段：
（１）第一阶段也称隐匿阶段，右心室结构无改变或只有轻微改变，伴或不伴轻微的室性心律失常。在年轻的无症状患者中ＳＣＤ就是首发的临床表现。
（２）第二阶段有明显的心律失常相关的症状，如晕厥、心悸和ＳＣＤ。以目前的检测手段可以发现右心室功能和结构的改变。
（３）第三阶段是进展阶段，右心室整体的收缩功能受损出现右心衰竭，这一阶段左心室的功能暂时会相对平稳。
（４）第四阶段是终末期，双心室泵功能衰竭同时伴有明显的左心室收缩功能障碍［８］。此阶段与扩张性心肌病的鉴别比较困难。
五、诊断
２０１０年国际专家组ＩＴＦ发布该病新的诊断标准［９］。心电图标准的修改和新增致病基因检查的标准使得ＡＲＶＣ／Ｄ诊断的敏感性和特异性有了显著的提高，尤其是对于家族性常染色体显性遗传的患者。如何在早期没有任何特异临床表现的患者中提高诊断的准确率仍然是摆在我们面前的一个严峻的问题，因为这些患者很有可能以ＳＣＤ为首发表现。
１．心电图复极和除极的异常：
（１）复极异常：右胸导联Ｖ１～Ｖ４Ｔ波倒置最常见，其发生率为１９％～９４％［１０］，倒置的Ｔ波亦可延至Ｖ５，Ｖ６，提示心肌被弥漫的纤维脂肪组织替代所致的严重右心室扩张和左心室受累［１１］。（２）除极异常：不完全性右束支传导阻滞（完全性少见），ＱＲＳ波终末激动时间（Ｓ波顶点至ＱＲＳ波终点，ＴＡＤ）≥５５ｍｓ，ＱＲＳ碎裂波，肢导ＱＲＳ低电压。ＱＲＳ波终末激动时间延长比Ｅｐｓｉｌｏｎ波和ＱＲＳ波延长更能反映右心室传导延缓。研究表明，ｅｐｓｉｌｏｎ波与严重的心脏传导延迟和范围较广的心内膜瘢痕有关，预示病情的进展［１２］。
２．右心室造影：右心室造影曾一度被认为是影像学诊断的金标准。通过造影可以见到右心室收缩期的运动障碍和舒张期漏斗部、心尖部和三尖瓣下区域的膨出。其诊断的特异性＞９０％［１３］。
３．超声心动图：超声心动图是仅次于心电图的无创性以及筛查疑似患者一线检查手段，同时也是临床随访的评价方法。由于室壁厚度、室壁运动以及心室腔的大小还处在正常范围，超声心动图不易发现这部分早期无症状的ＡＣＭ患者。由于心电图上去极化及复极化和心律失常的表现要早于超声心动图上形态学的改变，因此将心电图和超声心动图的相关参数进行优化组合可能会提高ＡＣＭ的早期诊断率。
４．心脏磁共振成像（ＣＭＲＩ）：ＣＭＲＩ是诊断ＡＣＭ的首选影像学方法。ＣＭＲＩ不仅可以提供心肌的组织学特征，识别心肌内脂肪和纤维，还能评估双心室的结构和功能。ＣＭＲＩ的对比剂钆延迟强化（ＬＧＥ）可提高早期ＡＣＭ结构异常的识别率。目前的ＣＭＲＩ空间分辨力尚不能完全区分心包下脂肪与早期脂肪心肌浸润，而且随着年龄的增长，右心室游离壁心包下脂肪沉积是很常见的征象，这一解剖特点导致ＣＭＲＩ在ＡＣＭ脂肪浸润的诊断中假阳性率高。虽然ＬＧＥ检测心肌纤维化是ＣＭＲＩ的优势，但是ＡＣＭ患者中往往室壁变薄，ＬＧＥ准确性及不同观察者间一致性有待进一步证实，此外ＬＧＥ并不具有特异性，亦可出现在结节病、心肌炎、淀粉样变、扩张型心肌病等其他疾病中。因此，２０１０年诊断标准未将心肌脂肪信号和延迟强化信号指标纳入ＣＭＲＩ诊断标准中［９］。
５．心内膜活检：心内膜活检是临床诊断ＡＣＭ的重要指标。活检最常取材于室间隔，然而病变组织却最常分布于右心室游离壁，故心肌活检诊断的敏感性较低。活检应从右心室游离壁区域取样。为提高诊断的敏感性并规避右心室室壁穿孔和心包压塞的风险，推荐采用电解剖标测或ＣＭＲＩ指引下进行活检［１４］。因ＡＣＭ右心室的特殊性活检的风险相对较高故不推荐用于ＡＣＭ的常规诊断，对于个别散发的病例以及临床上与扩张型心肌病、心肌炎和心脏结节病不易进行鉴别时可以考虑应用［１５］。心内膜活检在鉴别ＡＣＭ与其他原因引起的右心室心肌脂肪浸润或心外膜下正常含量脂肪组织（在正常的心脏中有文献报道）时有明显的局限性，进行鉴别较为困难。
６．三维电压标测系统：三维电压标测系统可能会为ＡＣＭ提供较为显著的诊断价值。这一工具可以对右心室瘢痕区域的低振幅电信号（表现为典型的碎裂电位、双电位或传导延迟）进行识别和定量评估。由于这是一项有创性检查，且价格昂贵，对术者要求高，临床应用有限［１６］。
六、鉴别诊断
在需要与ＡＣＭ鉴别的疾病中，肺动脉高压、先天性心脏病中右心室负荷过重的疾病、右心室梗死从病因、临床特点以及常规检查等方面与之鉴别不难。个别ＡＣＭ患者有酷似心肌炎的表现，心脏超声心动图、心肌标志物的变化特征、ＣＭＲＩ以及心内膜活检可资鉴别。Ｕｈｌ畸形是一种以右心室游离壁心肌完全缺如，心内膜与心外膜层直接相对，右心室薄如羊皮纸样的发育畸形。常见于婴儿和儿童，以心力衰竭为主要表现，ＳＣＤ罕见。心脏超声心动图和ＣＭＲＩ可鉴别之。心脏结节病一般发病年龄较晚，常有并存的疾病。心脏结节病无发病的家族史。常见心脏传导功能障碍，左心室功能障碍显著。ＣＭＲＩ检查可见室间隔ＬＧＥ增强。有纵隔淋巴结病则高度怀疑心脏结节病［１７］。ＡＣＭ在有明显心律失常的阶段常有室性期前收缩、室性心动过速或心室颤动。此阶段的右心室功能和结构改变尚不明显，室性心动过速需与特发性右心室流出道室性心动过速进行鉴别［１８］。常见的致心律失常性心肌病的临床鉴别特点见表１。
七、治疗
１．危险分层：目前大多数专家认为，因持续性室性心动过速或心室颤动诱发的心脏骤停病史是ＳＣＤ的高危因素。右心室、左心室和双心室的中重度收缩功能障碍是预后差的独立预测指标。心电图中Ｔ波倒置的导联越多，致心律失常的风险越高。程序化心室刺激诱发室性心动过速／心室颤动是评价预后的一项独立预测因素。但现有临床研究得出了相互矛盾的结果，今后有待于更多的研究加以验证。此外，电解剖标测瘢痕的数量及其相关的碎裂电位、ＱＲＳ低电压、碎裂ＱＲＳ波、诊断ＡＣＭ时年龄较小、男性、桥粒蛋白基因复合突变或双基因杂合突变均是影响预后的危险因素［１９］。
２．生活方式的转变和β阻滞剂的应用：在ＡＣＭ隐匿期，一般认为强烈运动会增加右心室后负荷，致使右心室急性扩张，缝隙连接重构更加严重，被脂肪或纤维组织浸润的心肌受牵张刺激触发室性心律失常。体育锻炼也被认为是一个促进ＡＣＭ表型发展和病情进展的因素［２０］。继２０１０年国际专家组发布该病新的诊断标准之后，２０１５年７月又发布了该病治疗的专家共识。共识建议，明确诊断的ＡＣＭ患者不能参加竞技性和（或）耐力运动（Ⅰ级）。β受体阻滞剂降低运动诱发的室性心律失常的风险。通过降低心室负荷延缓疾病的进展。不论是否有心律失常的症状，所有患者均应接受β受体阻滞剂治疗［２１］。
３．抗心律失常药物（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｄｒｕｇｓ，ＡＡＤ）治疗无法有效预防ＳＣＤ的发生。对于有症状的患者而言，ＡＡＤ治疗可以降低频发室性期前收缩和非持续性室性心动过速的心律失常负荷。药物治疗还可作为埋藏式复律除颤器（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｃａｒｄｉｏｖｅｒｔｅｒｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ，ＩＣＤ）和导管消融的辅助手段，并可降低室速的复发率。索他洛尔和胺碘酮（单独或与β受体阻滞剂合用）是最有效的药物，且致心律失常的风险相对较低［２２］，但要密切监测胺碘酮的心外不良反应。
４．导管消融术：室性心动过速是一种与瘢痕相关的大折返回路的结果，目前认为右心室心肌纤维脂肪替代形成的瘢痕区是诱发室速的心律失常基质。导管消融可有效防止持续性单形性室性心动过速的发作，但复发率很高。导管消融对于改善症状有效，但不能预防ＳＣＤ的发生，也不能作为有室性心动过速发作时ＩＣＤ的替代治疗。２０１５年共识指出，经过最大剂量药物（包括胺碘酮）治疗后仍有持续性室性心动过速或频发恰当ＩＣＤ干预的患者，建议行导管消融术（Ⅰ级）；１次或多次心内膜室性心动过速消融失败者，建议行心外膜室性心动过速消融术（Ⅰ级）；胺碘酮以外的ＡＤＤ治疗无效，仍发作持续性室性心动过速或频发恰当ＩＣＤ干预的患者，可考虑行室性心动过速导管消融术（Ⅱａ级）；若术者对患者心外膜室性心动过速消融富有经验，可以考虑行联合心内膜／心外膜室性心动过速消融术（Ⅱａ级）；持续性室性心动过速或频发恰当ＩＣＤ干预的室性心动过速，药物治疗有效但不愿接受药物治疗的患者，可以考虑行室性心动过速导管消融术（Ⅱｂ级）；药物难治性、血流动力学稳定、单形性室性心动过速且未植入ＩＣＤ的患者，导管消融术可能作为首选治疗方法（Ⅱｂ级）［２１］。
５．ＩＣＤ治疗：ＩＣＤ的植入要权衡患者心律失常的发作特点和器械植入相关的并发症风险。器械和电极相关的并发症发生率约为４．４％／年，不恰当ＩＣＤ植入治疗的发生率约为３．７％／年。由于心肌丢失和纤维脂肪替代的进展，右心室导线植入的部位标定相当困难，且随访过程中感知／起搏功能丧失。ＩＣＤ不恰当的放电主要是由于室上性快速心律失常所致，适当的ＩＣＤ程控和β受体阻滞剂的应用能减少ＩＣＤ不恰当放电的发生率［２３］。ＩＣＤ的危险分层和适应证［２１］：（１）高危：估计事件发生率＞１０％／年，因室颤诱发ＳＣＤ后存活，持续性室性心动过速，右心室、左心室或双心室严重功能障碍，推荐ＩＣＤ植入（Ⅰ级推荐）。（２）中危：估计事件发生率１％～１０％／年，≥１项主要的危险因素（晕厥，非持续性室性心动过速，右心室、左心室或双心室严重功能障碍），可考虑ＩＣＤ植入（Ⅱｂ级推荐）；≥１项次要的危险因素（Ⅱｂ级推荐）。（３）低危：估计事件发生率＜１％／年，无危险因素，正常基因携带者，无ＩＣＤ植入指征（Ⅲ级推荐）。
６．心力衰竭的治疗：ＡＣＭ患者出现心力衰竭症状需进行规范化的药物治疗，出现血栓栓塞事件或心房颤动需抗栓治疗。约翰霍普金斯大学的Ｇｉｌｏｔｒａ等［２４］根据注册研究的数据对２８９例确诊的ＡＣＭ患者进行追溯性随访后发现，有心力衰竭症状的ＡＣＭ患者占４９％，孤立的右心衰竭最常见，４０％的患者有容量负荷过重的体征，左心衰竭的体征（症状）约占２０％。这一研究提示，在ＡＣＭ患者中，心力衰竭可能被低估。因此尽早识别、尽早进行规范化的药物干预可能对于控制病情的进展更为有益。对于那些难治性心力衰竭或经ＩＣＤ和导管消融治疗后致命性室性心律失常仍可能发作的患者而言，心脏移植是最终的解决办法。一项随访研究报道显示，ＡＣＭ患者１年和６年后的生存率分别为９４％和８８％［２５］。
作者单位：医院（杨鹏）
国家心血管病中心中医院心力衰竭中心（张健）
版权中华心力衰竭和心肌病杂志
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