多囊卵巢综合征的临床管理一

陶弢刘伟

中华内分泌代谢杂志,,33(04):-.

一、病例

女性，29岁。月经紊乱伴体重明显增加5年，口干，多饮半年。5年前开始出现月经周期紊乱，间期45～90d不等，伴月经量减少，面部痤疮，体重共增加30kg，曾予中药治疗效果欠佳。半年前出现口干、多饮，今为进一步诊治来本院门诊收住入院。否认应用糖皮质激素史，足月顺产，出生体重4.1kg，身长50cm，无病理产史。出生后未发现外生殖器异常，母乳喂养8个月，生长发育与同龄人相仿。月经史：14岁初潮，每次持续7～8d，初潮2年后周期规律约28～32d，量中等，无痛经。家族史：母亲年轻时月经异常；外婆有糖尿病；父亲有早秃。体格检查：血压/80mmHg(1mmHg＝0.kPa)，身高cm，体重kg，体重指数(BMI)41.1kg/m2，体脂48.5%，腰围cm，臀围cm，腰臀比1.1；Ferriman-Gallway毛发评分法(Ferriman-GallwayScores，FG)7分；上唇胡须稍浓密，下巴小胡须明显，腹中线及背部毛发增多；面部及背部可见较多痤疮；眼距正常，眼睑无下垂，前额部发际稍下移，无颈蹼，颈部及腋下黑棘皮征明显，颈后部轻度脂肪垫，无满月脸、未见紫纹，甲状腺无肿大，无溢乳，腹部及大腿内侧白色肥胖纹，阴毛较浓密，外阴正常，未见阴蒂肥大。

激素指标：(1)性激素：促黄体生成素(LH)10.73IU/L(正常值2.0～12IU/L，下同)，卵泡刺激素(FSH)6.41IU/L(3.3～7.9)，催乳素26.83μg/L(3.5～24.2)，雌二醇pmol/L(99.1～.9)，睾酮2.5nmol/L(0.35～2.6)，性激素结合球蛋白(SHBG)19nmol/L(18～)，游离雄激素指数13.1，脱氢表雄酮(DHEAs)μg/dl(80～)，雄烯二酮5.16ng/ml(0.3～3.5)，抗苗勒氏管激素(AMH)8.3ng/ml(2.0～2.5)；17α-羟孕酮(17-OHP)2.49nmol/L(0.6～2.4)，由于17α-OHP轻度偏高，故行ACTH兴奋试验，DHEAs：0min.3μg/dl，60min.6μg/dl；17α-OHP：0min2.29ng/ml，60min3.02ng/ml；雄烯二酮：0min5.12ng/ml，60min6.05ng/ml。(2)甲状腺激素：FT35.0pmol/L(3.5～6.5)，FT.24pmol/L(10.76～24.44)，TSH3.22mIU/L(0.25～5)，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)0.12IU/ml(13.6)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)0.52IU/L(0～2.57)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)5IU/ml(0～35)。(3)肾上腺皮质功能：过夜地塞米松抑制试验：皮质醇：8∶00为.19nmol/L，16∶00为.84nmol/L，24∶00为.87nmol/L，次日8∶00为15.27nmol/L(～)；ACTH：8∶00为43.6pg/ml，16∶00为23.0pg/ml，24∶00为11.5pg/ml，次日8∶.0pg/ml(0～46)。

代谢指标：HbA1C7.5%(4%～6.0%)；肝功能：谷丙转氨酶(ALT)58U/L(0～75)，谷草转氨酶(AST)44U/L(10～28)，γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)96.4U/L(7～32)；血尿酸μmol/L(～)；血脂：三酰甘油2.42mmol/L(1.7)，总胆固醇5.26mmol/L(5.72)，高密度脂蛋白胆固醇1.06mmol/L(0.9～2.0)，低密度脂蛋白胆固醇3.46mmol/L(3.4)，脂蛋白α78mg/L(0～)，载脂蛋白B1.13g/L(0.55～1.05)；75g口服葡萄糖耐量试验：血糖：0min9.56mmol/L，30min13.42mmol/L，60min18.58mmol/L，min19.66mmol/L，min18.0mmol/L(0min参考值3.6～6.1)；胰岛素：0min19.19mIU/L，30min40.27mIU/L，60min86.33mIU/L，min69.7mIU/L，min60.36mIU/L(0min参考值1.9～23)；C肽：0min2.29ng/ml，30min3.25ng/ml，60min4.69ng/ml，min4.85ng/ml，min4.49ng/ml(0min参考值0.33～3.76)。

炎症及免疫指标：超敏C反应蛋白(hsCRP)5.39mg/L(0～3)，游离脂肪酸0.88mmol/L(0.10～0.60)，T细胞(CD3＋)79.92%(66.1%～77%)，Th细胞(CD3＋CD4＋)40.33%(25.8%～41.6%)，Ts细胞(CD3＋CD8＋)35.18%(18.1%～29.6%)，Th/Ts1.15(0.98～1.94)，自然杀伤细胞(Nk)7.0%(8.1%～25.6%)，总B细胞12.43。

影像学检查：子宫＋双附件B超：子宫前位，厚度41mm，长度50mm，宽度48mm；子宫形态欠规则，肌层回声不均匀，内膜厚度4.8mm；左侧卵巢27mm×30mm×24mm；右侧卵巢25mm×30mm×24mm；双侧卵巢内见无回声小囊，直径3～5mm，每侧均大于12个；诊断意见：双侧卵巢多囊样改变。肝脏B超：脂肪肝。颈动脉B超：颈动脉内膜中层厚度0.3mm，双侧颈动脉血管内膜光滑，颈总动脉分叉处略毛糙。肾上腺CT：双侧肾上腺CT平扫加增强未见明显异常。垂体MR：垂体MR平扫及增强扫描未见明显异常。

二、背景

多囊卵巢综合征是由环境和遗传因素相互影响而导致的以雄激素过多、月经失调、排卵障碍为特征的综合征，相关的代谢失调包括胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、心血管疾病的危险性增加[1,2]。因Stein和Leventhal于5年首次报道，故又称为Stein-Leventhal综合征。PCOS不仅是导致育龄期女性无排卵性不孕的最常见原因，而且PCOS对妊娠结局存在负面的影响(流产、畸胎、早产、妊娠相关合并症明显增加)[3,4]。但PCOS的危害远不止导致生殖功能障碍、生育力下降这么简单，随着对这一疾病的认识和研究的深入，PCOS的病理生理改变涉及神经内分泌、糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢及卵巢局部调控等因素，病理变化涉及心血管系统、消化系统、内分泌系统等诸多领域。因此，PCOS已经从育龄期妇女的一种生殖功能障碍疾病，演变为一种复杂、多系统的内分泌代谢疾病。

三、诊断评估

目前PCOS的诊断有年美国国立卫生研究院(NIH)标准[5]、年鹿特丹标准[6]、年美国内分泌学会(AES)[7]等标准，其中鹿特丹标准是目前最常用的：(1)稀发排卵或无排卵，包括初潮2～3年不能建立规律月经、闭经(停经时间超过3个以上月经周期或≥6个月)、月经稀发，即周期≥35d且每年≥3个月不排卵者(世界卫生组织Ⅱ类无排卵)。但有规律的月经并不能作为判断有无排卵的证据，监测基础体温(Basalbodytemperature，BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否排卵；(2)高雄激素临床表现或高雄激素血症，其中高雄激素临床表现为痤疮(复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位)、多毛(上唇、下颌、乳晕周围、下腹中线等部位出现粗硬毛发)及雄激素性脱发。而高雄激素生化表现为总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮水平高于实验室参考正常值。(3)卵巢多囊样变标准：一侧或双侧卵巢中直径2～9mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10ml。同时排除一些相关疾病，如甲状腺疾病、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、促性腺激素低下、卵巢早衰和非典型肾上腺皮质增生(21-羟化酶缺乏)等，符合以上3条标准中的2条即可诊断。

该患者发病时有月经周期紊乱、多毛、痤疮等稀发排卵及高雄激素的症状，查子宫附件B超提示双侧卵巢多囊样改变，结合患者血甲状腺功能正常，血皮质醇水平正常但节律紊乱，但小剂量地塞米松抑制试验提示可抑制故排除库欣综合征；血清催乳素水平轻度偏高，查垂体MRI未发现异常，血17-OHP水平轻度偏高，予ACTH兴奋试验排除非典型肾上腺皮质增生；肾上腺CT平扫排除肾上腺肿瘤。根据年鹿特丹标准PCOS诊断明确。

对确诊PCOS的患者首先应对其生殖轴和代谢轴异常状况进行临床评估，根据结果指导临床决策。对其生殖异常的评估包括：(1)检测高雄激素指标(总睾酮、游离睾酮、DHEAs、雄烯二酮、双氢睾酮)分析雄激素主要来自肾上腺、卵巢，还是外周的转化；(2)检测LH/FSH比值(这一比值在临床中可作为PCOS诊断的参考指标及疗效监测的指标)和雌激素水平，必要时行促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验，评估下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱情况；(3)检测AMH水平，评估卵巢的储备功能情况。另需进行代谢异常的评估：(1)通过5个时间点的OGTT＋胰岛素释放试验，对高胰岛素血症/胰岛素抵抗严重程度进行评估；(2)检测血脂谱(游离脂肪酸及血脂)评估脂代谢紊乱程度；(3)检测血尿酸，评估是否存在嘌呤代谢异常；(4)检测肝功能及肝脏B超，明确是否存在脂肪肝及肝损的风险；(5)检测hsCRP的水平，明确是否存在慢性低度炎症；(6)检测颈动脉内膜中层厚度，明确是否存在血管病变。其次，应进行PCOS相关病变的评估：(1)常规体格检查以明确皮肤相关改变及症状(多毛、粉刺、脱发、黑棘皮症、皮肤结节)；(2)所有要求怀孕的PCOS患者进行排卵状态监测；(3)建议孕前进行BMI、血压、OGTT的测试评估，预测妊娠合并症(妊娠糖尿病，早产，先兆子痫)的可能风险；(4)目前PCOS对宫内胎儿影响的相关证据仍不确定，因此暂无指南建议进行特殊的干预预防措施；(5)建议常规B超检测子宫内膜厚度，监测子宫内膜癌的风险；(6)定期对BMI及腰围进行监测，如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危风险因素，建议每年进行OGTT检查；(7)PCOS患者如存在以下任何一项：肥胖(尤其是中心性肥胖)、早发心血管疾病家族史、吸烟史、糖耐量受损(IGT)、高血压、血脂异常、亚临床血管疾病，即可判定其存在心血管疾病风险；若合并代谢综合征、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、明确的血管或肾脏疾病，则患者存在心血管疾病高风险，需进行定期监测。

本例患者存在明显的高雄激素血症(游离睾酮指数明显升高，雄烯二酮升高，DHEAs正常)，提示其雄激素来源主要来自于卵巢而非肾上腺，结合稀发排卵及卵巢多囊，考虑其属于经典型的PCOS。但患者亦存在高胰岛素血症/胰岛素抵抗，结合其临床指标的结果，其还存在2型糖尿病、混合性高脂血症、脂肪肝合并肝损、腹型肥胖和高尿酸血症。根据年美国内分泌学会PCOS诊疗临床实践指南(ENDO)[8]，该患者的心血管疾病的风险评估属于高危。所以，其临床的治疗原则应该是以干预代谢异常为主，兼顾生殖异常的调节，最终降低该患者的心血管疾病及子宫内膜癌等的高危风险。

对于临床中疑似的PCOS患者(存在高雄激素皮肤症状、月经周期异常者、稀发排卵不孕、卵巢多囊表现、胰岛素抵抗及高胰岛素血症)，我们可以通过一个简易的初筛流程，通过相应的临床指标及影像学检测进行确诊(图1)。

图1

PCOS初筛流程

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