外泌体与心脏损伤修复

外泌体与心脏损伤修复

前言

外泌体是富含小份子的细胞外囊泡，其直径在20-nm，它可以携带mRNA、miRNA、lncRNA、DNA、低分子量脂质和蛋白质（包括转录因子和细胞因子），参与细胞间的交换和内稳态的保持。当外泌体释放到细胞外时它可以通过以下几种方式影响靶细胞：

①非选择性地与靶细胞融会释放内容物

②外泌体与细胞先产生半融会再完全融会

③靶细胞的吞噬作用

④由细胞外基质成份介导外泌体与靶细胞的特异性反应

外泌体表面还携带着许多表面标志物，虽然来源不同的外泌体带有的标志各异，使得描写外泌体变得复杂，但仍有几个共有的标志物如HSP70、CD9、CD63。虽然大量文献对外泌体的分离纯化进行了描写，但目前仍需要肯定一个作为金标准的方法。由于不同的分离方法会产生不同的产量和纯度，在研究外泌体介导的细胞信息交换时这依然是个批评点。

外泌体与心脏细胞间交换

心力衰竭在世界发病率与死亡率占有较大成份，心肌重塑通常是一种适应不良的机制，它独立于原发的自然伤害，终究造成心室功能伤害。正常的心功能不单单依赖于心肌细胞，而是基于心肌细胞与各种类型细胞（包括平滑肌、内皮、成纤维、免疫细胞）之间的平衡。这些细胞之间通过生理或自分泌、旁分泌、内分泌因子进行相互作用。事实上，成人的心肌细胞会分泌外泌体进行交换。由于细胞外环境中的外泌体有不同的来源，要从一个完全的器官中把某一细胞来源的外泌体分离出来十分困难。因此体外实验不但能提供某种细胞分泌外泌体的证据，还可以辨认外泌体内容物和作用。比如过去的研究中，使用低级心肌细胞或相干细胞系提供了外泌体的分泌的证据，并检测出了内含的核酸，被证明可以调理成纤维细胞的基因表达。这些研究构成了一个关于心脏细胞间信号交换新观点，即心肌细胞可以分泌外泌体并向周围细胞转运蛋白质或基因信息。

最近的研究表明外泌体内部成份与压力、疾病状态有高度相关性，虽然心脏外泌体的研究是个新兴领域，但这仅有的文献就提供了非常有说服力的证据，即外泌体在心脏压力反应时可产生病理效应，这在几种不同的心脏病中如心肌肥大、围产期和糖尿病性心肌病均有体现。成纤维细胞分泌的外泌体富含miR-21*，当它被心肌细胞摄取后会使SORBS2或PDLIM5的结构或功能下调从而介导产生心肌肥大，这同时还证明了miRNA过客链一样可以产生与成熟miRNA相同的作用。在女性围产期心肌病中，一种16-kDa催乳素碎片致使内皮细胞释放富含miR-的外泌体，当miR-a影响心肌正常生理代谢和收缩能力时，这些外泌体就会被摄取致使心肌病进展。急性围产期心肌病、糖尿病心肌病患者血浆中的外泌体miR-a水平高于正常对比，经过标准医治的患者循环外泌体miR-a水平低于非医治组，这表明miR-a是围产期心肌病诊断和风险评估极有潜力的标志物。

由于miRNA的作用可能反应了其来源细胞的代谢变化或变异状态，体液中循环外泌体正成为分析性研究和疾病诊断一种富有吸引力的工具。最近Chistiakovetal.强调在梗死心脏的心肌重塑中，外泌体作为中心角色，不同的外泌体内容物可以作为新的特异的心脏病诊断标志。

外泌体与心脏修复

引发心脏疾病的不同刺激仿佛决定了外泌体成份。在心肌梗死(MI)中遭到各种缘由引发的缺血信号作用的心肌细胞会分泌出更多外泌体或微囊泡（MVs）。另外由于对损伤产生的适应性反应，梗死灶边沿心肌细胞与正常心肌细胞的外泌体成份有明显差异。在急性冠脉综合征患者的血清中miR-1和miR-的水平增高，与肌钙蛋白T水平相干联。同时miR-从阻塞或阻塞前心肌细胞释放并调理肌原纤维基因和离子通道的表达。miR-1和miR-在急性心梗患者尿液中含量增高，表明受损心肌细胞产生的miRNAs可以随着外泌体到达远隔器官而不会被体液中的核酸酶分解。这类miRNA通常在阻塞出现后迅速产生，故可作为MI初期检测指标。事实上，miR-是MI时心肌损伤和修复机制的一个重要指导物，对外泌体内miRNA的监测可以作为MI预后和预防的参考因素。

干细胞被试图用来注入受损的心脏修复损伤，它们可以增殖分化取代损伤心肌。干细胞的医治作用更像是各种小份子如生长因子、抗氧化剂、细胞因子、趋化因子、miRNAs产生的各种生理效应。Chistiakovetal.的综述《Cardiacextracellularvesiclesinnormalandinfarctedheart》中强调了心脏祖细胞（CPCs）分泌的再生性外泌体的作用。在缺氧条件下，CPC可以分泌促再生外泌体，可增进内皮细胞的管腔构成、出芽增殖和迁移。缺氧CPC外泌体内的miR-和miR-水平增高，将其注入缺血再灌注损伤模型小鼠内，可减少纤维化并增强心功能。这项发现证明缺氧是如何通过外泌体激活CPC再生能力的。CPC分泌的外泌体进入小鼠梗死心脏后引发心肌细胞凋亡，胶原沉积减少，血管密集度增加，终究使心功能改良，而使用成纤维细胞的外泌体无任何影响。这类差别可能是由于CPC旁分泌miR-、miR-、miR-a-3p增加而成纤维细胞其实不产生。心球样细胞团衍生的干细胞被报告具有通过miR-a介导心脏保护作用的能力，它可抑制凋亡，增进细胞增殖，介导血管生成。这类保护作用是不是依赖于CPC、是不是由特定的miRNAs组合或其他因素介导还没有清楚。但是这结果表明CPC作为心脏保护性外泌体无限制的来源，有希望进行MI损伤后修复。

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